少吃瘦三圈，一顿大餐回到解放前！Nature揭秘：胖过的细胞会“记仇”，已刻在基因里

防走失，电梯直达

安全岛报人刘亚东A

来源：梅斯医学

作者：木白

当你发现衣柜里那条曾经宽松的牛仔裤，已经变成“紧身裤”时，不要太惊讶——你并不孤单。全球肥胖问题正以超速的趋势增长，世界总人口的八分之一已经陷入了“肥胖困局”！

肥胖不仅仅是“多一圈腰围”的问题，更是“生命长度的缩减”。面对肥胖，体重管理显得尤为重要。然而，减重的过程是一场“持久战”，需要耐心和科学的策略。许多人在成功减肥后，发现体重像“有记性”一样迅速反弹。这种现象在科学界有个专业术语，叫“溜溜球效应”（Yo-Yo Effect）。很多人感慨：“我好不容易打跑的脂肪细胞，怎么总是死灰复燃？”

图源：网络

近日，国际顶级学术期刊Nature上发表的最新研究揭示了一个有趣又令人头疼的现象：肥胖的“分子记忆”。即使成功减掉了体重，脂肪细胞却像一个固执的档案管理员，牢牢记住了曾经的肥胖状态。研究发现，无论在人类还是小鼠的脂肪组织中，与肥胖相关的基因表达和表观遗传变化在减肥后依然顽强地存在。

DOI: 10.1038/s41586-024-08165-7

减肥手术后的脂肪细胞：

研究者如何破解它们的“记忆”？

这项研究通过收集来自三项独立临床研究的脂肪组织样本，全面揭示了减肥手术对脂肪细胞的影响。这些样本就像一段关于肥胖和减肥的“分子日记”，帮助研究者深入挖掘脂肪细胞的“记忆”机制。

其中，两组样本来自MTSS 和 LTSS 研究，参与者均为接受两步减肥手术的患者，分别经历了袖状胃切除术（T0）和胃旁路手术（T1）。这些样本包括皮下脂肪（scAT）和网膜脂肪（omAT）。为了确保样本的科学性，参与者需体重至少减轻25％，且无糖尿病史以及未使用降糖药物。

第三组样本来自NEFA研究，聚焦于减肥手术前后脂肪细胞的长期变化，研究通过对比手术前（T0）和两年后（T1）的脂肪组织，展示了减肥如何重塑脂肪细胞的基因表达与代谢特性。为了增强数据的可靠性，同时，研究者还采集了一组健康对照者的脂肪样本，用于对比分析。同样，参与者也需符合身体质量指数（BMI）下降25％以上，且无糖尿病史以及未使用降糖药物。

这些样本不仅展现了减肥术后脂肪细胞的转录变化，还为揭示减肥能否抹去“肥胖记忆”提供了独特视角。具体来看，研究者通过单核RNA测序（snRNA-seq）共识别出18个细胞簇，包括脂肪细胞、脂肪前体细胞、巨噬细胞等。其中，促炎性巨噬细胞（LAMs）在T0显著增加，是肥胖引发慢性炎症的“主谋”，扰乱了脂肪组织的正常代谢环境；而在T1，这些促炎细胞比例虽有所下降，但未完全恢复至健康状态，慢性炎症依然存在。

同时，减肥对脂肪细胞的基因表达也产生了显著影响，但远未达到“完全复原”。T0的差异表达基因（DEG）在减肥后仍有大量遗留。例如，与炎症相关的基因（如 TNF 和 IL6）虽然在减肥后有所下降，但水平依然高于健康状态，显示出慢性炎症难以彻底消退。此外，与脂肪储存和分解相关的代谢基因（如 FABP4 和 PLIN1）仅部分恢复，脂肪细胞的代谢功能仍受影响。而纤维化相关基因（如 COL1A1 和 MMP9）在减肥后依然保持较高的表达水平，这也说明脂肪组织存在纤维化问题。

人类脂肪组织（AT）在减肥手术（BaS）诱导体重减轻（WL）后仍保留细胞转录变化

这些基因和细胞簇的变化说明，“肥胖记忆”不仅在转录层面留下深刻痕迹，还通过慢性炎症和代谢紊乱持续影响脂肪组织健康。

减肥后，脂肪细胞的“记忆”还在作怪？

看小鼠实验如何揭示真相！

研究团队用高脂饮食（HFD）成功让小鼠变胖，同时用低脂饮食（LFD）作为对照组。在12-25周的肥胖状态后，部分小鼠通过切换摄入低脂饮食实现减肥（WL）。

研究者通过检测了小鼠的多项代谢指标，发现即使小鼠减肥成功，但仍有些指标水平未恢复到健康水平：

葡萄糖代谢“受损”：肥胖小鼠的葡萄糖耐受能力显著下降，表现为血糖升高和胰岛素抵抗。虽然减肥后有所改善，但仍然没有恢复到健康水平。

脂肪分布“部分修复”：减肥小鼠的脂肪质量大幅减少，但瘦体质量基本保持稳定，这说明减肥主要消耗了脂肪，而不是肌肉。

肝脏的“脂肪问题”：肥胖小鼠的肝脏堆积了大量脂肪（脂肪肝），减肥后虽然有所改善，但肝脏脂质含量仍高于健康小鼠。

此外，在肥胖状态下，附睾脂肪（epiAT）中的促炎性巨噬细胞也显著增加，炎症相关基因（如TNF 和 IL6）及纤维化相关基因（如 COL1A1 和 MMP9）被高度激活，即使在减肥后仍难以完全恢复。

表观遗传分析也进一步佐证该结果：

染色质结构的“持久开放”：肥胖让脂肪细胞中一些与炎症和代谢相关的基因区域更容易被激活。这种染色质开放性，即使减肥后，也没有完全关闭。

组蛋白修饰的“固化记忆”：与肥胖相关的组蛋白修饰（如H3K4me3和H3K27me3）发生了持久改变，影响了基因表达的开关状态，尤其是在控制炎症和代谢信号的基因上。

减肥后脂肪组织（epiAT）的转录变化仍然存在，导致部分重塑

有趣的是，当减肥成功的小鼠重新接触高脂饮食时，脂肪细胞的肥胖记忆迅速“苏醒”，这些小鼠的体重反弹速度甚至快于从未减肥的小鼠。如上所述，脂肪组织的炎症恶化，肝脏也出现了脂肪堆积和功能障碍。所有这些代谢异常都与肥胖时期的表观遗传标记高度相关，说明肥胖记忆为体重反弹埋下了深层“地雷”。

综上，减肥是一场艰苦的战斗，但更大的挑战往往在于如何避免体重反弹。这项研究从分子层面揭示了减肥反弹的深层原因——脂肪细胞的“肥胖记忆”。研究团队发现，肥胖不仅让脂肪细胞在体积上膨胀，还在基因和表观遗传层面留下了持久的痕迹，让这些细胞即使在减肥后也“忘不掉胖的日子”。

这项研究提供了直接证据表明，体重反弹不仅仅是生活方式的问题，还有深刻的分子和遗传机制在背后推波助澜。这一发现为体重管理提供了全新的视角：减肥不仅要关注短期体重下降，还要思考如何从分子层面帮助脂肪细胞“忘记胖”。

同时，研究也暗示，靶向表观遗传的干预手段（如基因编辑或药物）可能帮助脂肪细胞摆脱“过去的阴影”，实现“稳稳的瘦”，在此之前，我们还是得对抗“肥胖记忆”哦。

参考资料：

[1]NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC) (2024). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults.Lancet (London, England), 403(10431), 1027–1050. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02750-2.

[2]Hinte, L.C., Castellano-Castillo, D., Ghosh, A.et al. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7.